Ricercatore in Germania, a Regensburg, al “Leibniz institute for immunotherapy”, Gabriele Inchingolo ha approfondito e sperimentato uno studio per definire il comportamento delle CAR Tscm direttamente nei pazienti e correlare le loro dinamiche cliniche e biologiche alle risposte terapeutiche e alla tossicità. Una volta avvenuto il riconoscimento, il linfocita si attiva e può esercitare la sua funzione citotossica, cioè può attaccare e uccidere la cellula tumorale.
A spiegarcelo è lo stesso Gabriele.
Ciao, Gabriele. Da dove e da quanto è nata la scoperta che hai sviluppato e sperimentato negli anni?
Questa scoperta affonda le sue radici nei primi anni 2000, quando alcuni ricercatori del National Institute of Health negli Stati Uniti, tra cui il professor Luca Gattinoni, il mio attuale supervisore in Germania, osservarono che linfociti T poco differenziati erano in grado di controllare in modo più efficace la crescita tumorale. Successivamente, nel 2009 e poi nel 2011, il professor Gattinoni riuscì ad identificare prima nel modello murino e poi nell’uomo una specifica sottopopolazione di linfociti T, chiamata cellule T staminali della memoria, o Tscm. Il mio lavoro si inserisce in questa linea di ricerca alcuni anni dopo, quando il professor Gattinoni, insieme al dottor Kochenderfer, aveva avviato nel 2016 un trial clinico di fase I su pazienti con neoplasie ematologiche avanzate, trattati con cellule Tscm ingegnerizzate con una molecola antitumorale chiamata CAR (Chimeric Antigen Receptor o in italiano recettore chimerico dell’antigene).
Il mio interesse per la biologia dei linfociti T nasce invece intorno al 2018, quando ho avuto la possibilità di lavorare nel laboratorio della professoressa Chiara Bonini, al San Raffaele di Milano. È lì che ho incontrato per la prima volta questa sottopopolazione di linfociti Tscm e ho avuto modo di testarene le potenzialità. Da allora, il mio focus principale è stato quello di migliorare la qualità, la potenza e soprattutto la durata delle risposte delle cellule T infuse nei pazienti. Pertanto, qualche anno dopo, nel 2022, ho iniziato il mio dottorato di ricerca con il professor Gattinoni, che nel frattempo si era trasferito dagli Stati Uniti in Germania. L’obiettivo era definire il comportamento delle CAR Tscm direttamente nei pazienti e correlare le loro dinamiche cliniche e biologiche alle risposte terapeutiche e alla tossicità.
Cosa si intende, esattamente, per “cellule Car-T”?
Per quanto possa sembrare sorprendente, si inizia a parlare di CAR già dalla fine degli anni Ottanta. L’idea di base era riprogrammare le cellule T per renderle capaci di riconoscere e combattere il tumore in modo più mirato. Le CAR T sono, in breve, linfociti T, cellule naturalmente presenti nel nostro organismo che hanno già un ruolo fondamentale nel controllo delle infezioni e anche nella sorveglianza contro i tumori. Questi linfociti vengono prelevati dal paziente oppure, come fatto nel nostro studio pubblicato in Cell, da un donatore sano, e modificati in laboratorio per esprimere la molecola CAR sulla loro superficie. Questa molecola funziona come una sorta di antenna, permettendo al linfocita T di riconoscere una specifica molecola presente sulla cellula tumorale, chiamata antigene. Una volta avvenuto il riconoscimento, il linfocita si attiva e può esercitare la sua funzione citotossica, cioè può attaccare e uccidere la cellula tumorale.
Credi che le loro caratteristiche “staminali” di autorinnovamento saranno in grado di garantire, nel tempo, la debellazione del cancro?
Le caratteristiche “staminali” delle CAR Tscm rappresentano sicuramente un ottimo punto di partenza. Parliamo infatti di cellule “giovani”, poco differenziate, capaci sia di autorinnovarsi sia di generare cellule figlie più mature e specializzate nell’attaccare il tumore. In teoria, questa combinazione potrebbe garantire un controllo più duraturo della malattia e una sorta di pattugliamento immunitario nel tempo, importante contro eventuali recidive. Detto questo, credo sia importante essere molto cauti, non possiamo dire oggi che queste caratteristiche, da sole, siano sufficienti a garantire la debellazione definitiva del cancro. Come abbiamo osservato anche nel nostro studio, il tumore può sviluppare meccanismi di fuga. Per esempio, può ridurre o perdere la molecola riconosciuta dalle CAR T, rendendosi meno visibile ai linfociti T. Oppure può accadere che il sistema immunitario del paziente riconosca come estranea la molecola CAR e limiti la persistenza delle cellule T infuse. Quindi, avere cellule più giovani, persistenti e “in forma” risolve una parte importante del problema, come la persistenza, ma non tutto. Dobbiamo ancora sviluppare strategie capaci di anticipare o superare i meccanismi di resistenza del tumore, che sono molto difficili da contrastare. Questo vale già per i tumori del sangue, ma diventa ancora più complesso nei tumori solidi, dove l’ambiente tumorale è spesso molto più difficile da penetrare e controllare. Per questo motivo, le CAR Tscm sono una piattaforma molto promettente, ma nuove strategie dovranno essere definite e integrate per ottenere risposte sempre più efficaci e durature.
L’obiettivo terapeutico di renderle più aggressive può comportare il rischio di perdere la loro originale funzione immunologica?
In realtà, non si tratta di perdere la loro funzione immunologica. Le cellule più aggressive e quindi più effettrici sono e saranno sempre fondamentali, perché sono quelle chiamate a riconoscere e colpire il tumore. Per molto tempo, però, si è pensato che rendere le cellule T più aggressive in laboratorio significasse automaticamente ottenere una risposta migliore nel paziente. Questo studio dimostra che non è necessariamente così. Se partiamo da cellule già troppo differenziate, possiamo ottenere cellule capaci di attaccare rapidamente il tumore, ma spesso poco persistenti e più soggette a esaurimento funzionale, cioè a “consumarsi” più velocemente. Il rischio, quindi, è ottenere una risposta intensa ma poco duratura. Per questo oggi l’attenzione si è spostata su cellule meno differenziate, con maggiore potenziale biologico. Le Tscm sono importanti proprio per questo. Quindi l’obiettivo non è semplicemente renderle più aggressive, ma renderle più efficaci e persistenti, senza perdere la loro flessibilità immunologica.
Nemo propheta in patria. Vulnus o plus per la tua attività di ricerca?
Non credo che “nemo propheta in patria” debba essere letto solo come una sconfitta. È certamente un vulnus per un Paese o per un territorio quando i giovani ricercatori devono andare altrove per esprimere pienamente il proprio potenziale. Tuttavia, per il singolo ricercatore può diventare anche un plus, perché lo obbliga ad aprirsi, a confrontarsi con standard internazionali e a rendere la propria ricerca più solida. L’importante è che questo percorso non spezzi il legame con la propria terra, ma lo renda più maturo. Un’esperienza costruita al di fuori del proprio territorio può diventare un’occasione per restituire nuove conoscenze, nuove prospettive e una solida base scientifica. Questo, per me, rappresenta un obiettivo finale importante da ricercatore italiano e pugliese.
